사라진 엔도톡신을 찾기 위한 여정: 아웃소싱이 낮은 엔도톡신 회수(LER)의 해결책인가?

약물은 명백히 진화하고 있습니다. 예를 들어, 한때 소분자가 제약 산업을 지배했지만 오늘날에는 시장에 항체와 단백질과 같은 생물학적제제의 수가 증가하고 있다는 사실을 생각해 봅시다. 실제로 현재까지 FDA 승인을 받은 재조합 요법의 수가 400개 이상이며, 이는 생물학적제제가 독성을 줄이고 부작용의 위험을 감소시키면서 효능 및 특이성의 증가와 같은 장점을 제공한다는 것을 보여줍니다^1,2.

안타깝지만, 안정한 생물학적 제제를 생산하는 데 사용되는 공정은 많은 경우 특정한 문제, 구체적으로 말하자면 엔도톡신 검출이라는 문제를 가집니다. 엔도톡신은 환자에게 극심한 면역 반응을 일으켜 패혈증, 심지어 사망에 이르게 할 수 있는 그람 음성 박테리아의 세포벽에서 유래한 지질다당체(LPS) 분자입니다³.

엔도톡신 검출은 약물의 품질 관리 프로세스의 필수적인 부분이며, 환자의 혈액, 뇌액 또는 안구액과 접촉하는 모든 멸균 의약품과 의료 기기 제품은 출시 전에 엔도톡신이 존재하는지 시험을 받아야 합니다. 그러나 어떤 경우에는 마스킹된 엔도톡신이 존재해 흔하게 사용되는 엔도톡신 검사 방법의 신뢰성이 저해될 수 있습니다. 이러한 현상을 '낮은 엔도톡신 회수율'(LER)이라 부릅니다³.

당사의 전문가인 Christian Faderl 박사와 마스킹된 엔도톡신과 어떻게 제약회사가 LER 문제에 효과적으로 대처할 수 있는지 알아보기 위해 이야기를 나눴습니다.

"LER은 환자에게 있어 큰 안전상의 위험입니다”라고 Faderl 박사는 말합니다: 제품에 LER 관련 문제가 있는 경우 엔도톡신이 숨겨져 있으므로 품질 관리 과정 도중에 오염을 검출할 수 없습니다. 그렇지만 마스킹된 엔도톡신은 여전히 면역 반응을 유발할 수 있습니다."

현재  박테리아 엔도톡신 검사를 가능하게 하는 몇 가지 검사법들이 있습니다. Limulus amebocytelysate(LAL), tachypleus amebocyte lysate(TAL), 그리고 재조합 인자 C(rFC)입니다.

그러나 이러한 모든 방법들은 LPS 분자와 결합하여 엔도톡신을 검출 및 측정할 수 있도록 하는 반응 또는 일련의 반응들을 일으키는 인자 C로 알려진 단백질에 의존합니다. 구체적으로 말하면, 인자 C는 자연적이고 응집된 형태의 LPS에 의해서만 활성화됩니다.^3,4 

생물학적 제제 및 최종 제품 제제의 제조 공정에는 대개 단백질 응집을 방지하기 위한 폴리소르베이트 계면활성제와  최적의 pH를 유지하기 위해 킬레이트를 생성하는 생물학적 완충제가 필요합니다. 이러한 재료는 생물학적 제제가 안정적이고 구조와 기능을 유지할 수 있도록 하는 데 필요합니다. 그러나, 이러한 재료는 또한 용액 내에서 LPS의 응집체 구조를 분해해서 용액 속에서 단량체로 완전히 퍼지게 할 수도 있습니다. 이 분산된 단량체는 더 이상 인자 C를 활성화시킬 수 없으며, 따라서 엔도톡신 검출법에 의해 검출되지 않은 채로 남아 있게 되어 위음성이 발생합니다.^4-6

Joseph Chen 박사가 2013년 PDA 연례 회의에서 LER을 처음 보고했습니다. Chen 박사는 희석되지 않은 생물학적 제제에 낮은 수준의 엔도톡신를 추가했을 때 승인된 엔도톡신검사 방법을 사용하여 이를 검출할 수 없음을 보여주었습니다. 그 이후로 여러 연구들이 엔도톡신 마스킹과 LER의 효과를 보였습니다.^7-10

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