O que são ATMPs e porqueeles são um ponto de interesse chave na indústria farmacêutica?

Os medicamentos de terapia avançada (ATMPs) são medicamentos para uso humano baseados em genes, células ou engenharia de tecidos. Nos Estados Unidos da América, refere-se com frequência a esta categoria de produtos como produtos de terapia celular e genética (C&GT).

A tecnologia mais promissora dentro dos ATMP ou na categoria de produtos de genes e células são as células CAR T. O campo da imunoterapia celular surgiu em 2012, quando uma jovem chamada Emily Whitehead, diagnosticada com Leucemia Linfoblástica Aguda aos 5 anos, recebeu a primeira terapia com células CAR T, após esgotadas todas as outras opções de tratamento. A terapia celular CAR T salvou sua vida.

O trabalho foi liderado pelos professores Carl June, David Porter e Stephane Grupp da Universidade da Pensilvânia. Publicaram, então, os seus resultados impressionantes no New England Journal of Medicine em 2017, em que relataram dados dos ensaios clínicos da Fase 1 de 111 pacientes tratados com uma terapia autóloga de células T modificadas com o receptor do antígeno quimérico anti-CD19 (CAR), no qual a taxa de resposta alvo foi de 82% e a taxa de resposta completa foi de 54%. Isto foi extraordinário quando comparado com os resultados obtidos em terapias normais para o câncer.

A forma mais comum de produção dos produtos ATMP envolve a coleta de uma amostra de sangue de um dado paciente para obter as células T que serão transformadas, de modo a fazer com que elas expressem um receptor de antígeno quimérico específico para o antígeno do câncer. Depois disso, as células transformadas são cultivadas, aumentam em número e são concentradas. Após Controle de Qualidade apropriado, para assegurar a segurança do paciente e a eficácia da terapia, as células são enviadas para os hospitais e injetadas no paciente do qual a amostra de sangue foi originalmente recolhida. Por isso, classificamos essa terapia como autóloga. Atualmente, todos os produtos comerciais são produtos autólogos. Estamos a considerar aqui que o produto é o “processo produtivo” para fazer estas terapias.

A produção de células CAR T e de qualquer outro produto celular é considerado um processo asséptico. Como as células são materiais biológicos e produtos vivos elas não podem ser esterilizadas como os outros produtos farmacêuticos tradicionais ,feitos de pequenas moléculas.  O controle microbiológico é essencial para evitar qualquer possível contaminação que possa comprometer a disponibilidade do produto para o paciente, tendo em vista que, na maioria das vezes, esta pode ser sua última linha de tratamento. Outro atributo importante das células CAR T é a sua curta duração.  As análises de esterilidade habituais, de acordo com a harmonização das farmacopeias e que levam 14 dias para serem concluídas, têm custos inviáveis. Portanto, faz mais sentido o uso de métodos microbiológicos alternativos e rápidos. Atualmente, os métodos baseados em crescimento, como o sistema automático de detecção microbiana BACTALERT® , são amplamente utilizados pela indústria farmacêutica para disponibilizar os resultados das análises de esterilidade após 5 a 7 dias de incubação. No entanto, ainda há uma grande necessidade de uma tecnologia que permita a liberação do produto em até 24 horas. A bioMérieux investe especificamente neste desenvolvimento.

Os dois outros controles de qualidade importantes e que são obrigatórios para as ATMPs, são os testes para micoplasma e para endotoxinas. Existem no mercado métodos de análise molecular como o BIOFIRE® Mycoplasma que produz resultados em uma hora, além de as novas tecnologias ecofriendly como o uso do Fator C recombinante (rFC) para a detecção de endotoxinas. Além disso, o controle microbiológico dos ambientes fabris está entre as estratégias para manter o processo sob controle e diminuir o risco de contaminação.

Algo que fica muito claro, em relação às terapias com células CAR T, é o enorme benefício das mesmas para a saúde e bem-estar dos pacientes. Impactos na economia da saúde ainda estão em avaliação, mas podemos antecipar que serão extremamente positivos, pois estes produtos são “terapias que curam”! As atividades de desenvolvimento atuais são realizadas por startups de biotecnologia e empresas farmacêuticas e participam de muitos ensaios clínicos, contando com investimentos maciços do setor.  Estes são fortes sinais de futuras mudanças na forma como o câncer é tratado, mas muitas outras aplicações como a engenharia de tecidos, células aderidas a dispositivos biodegradáveis ​​e o uso de células somáticas estão em fase de pesquisa. As melhorias nos processos de produção atuais e a adoção de novos métodos analíticos e de novas tecnologias de controle de processos irão abrir o caminho para a disponibilização destes novos produtos para quem mais precisa.

A bioMérieux dispõe de uma ampla gama de soluções potencialmente adequadas às necessidades dos fabricantes de ATMP:

BACTALERT® 3D DUAL T usado para a análise de esterilidade, assim como para a matéria-prima e para o controle de processo

SCANRDI® usado para análise de biocarga da água de soluções de processo

3P® para o controle ambiental das zonas de produção

Análise laboratorial BIOFIRE® Mycoplasma no processo e de produtos acabados

Testes ENDONEXT® de endotoxinas na matéria-prima e nos produtos acabados

VITEK® 2 COMPACT Sistema de identificação microbiana

VITEK® MS identificação rápida de micro-organismos

Células CAR-T: A Systematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape

David Pettitt, Zeeshaan Arshad, James Smith, Tijana Stanic, Georg Holländer, and David Brindley 

Molecular Therapy Vol. 26 No 2 February 2018

Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy

Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, and Christopher Keir

Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 4 March 2017

CAR T cell immunotherapy for human cancer

Carl H. June, Roddy S. O’Connor, Omkar U. Kawalekar, Saba Ghassemi, Michael C. Milone

Science 359, 1361–1365 (2018)

https://www.nytimes.com/paidpost/novartis/a-revolutionary-cancer-therapy-made-from-patients-cells.html

https://www.nytimes.com/2019/09/11/health/immunotherapy-heart-failure.html