Was sind ATMPs und warum sind sie zu einem zentralen Thema in der Pharmabranche geworden?
Was sind ATMP und warum sind sie zu einem zentralen Thema in der Pharmabranche geworden?
Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) sind Humanarzneimittel auf der Basis von Genen, Zellen oder Gewebetechnik. Im nordamerikanischen Raum wird diese Produktkategorie auch als Cell and Gene therapy (CGT, Zell- und Gentherapie)-Produkte bezeichnet.
Die herausragendste Technologie, die in der Kategorie ATMP oder Zell- und Genprodukte vertreten ist, sind CAR-T-Zellen. Das Feld der Zell-Immuntherapie entstand 2012, als ein junges Mädchen namens Emily Whitehead, bei der im Alter von 5 Jahren akute lymphatische Leukämie diagnostiziert wurde, die erste CAR-T-Zelltherapie erhielt, nachdem alle anderen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft waren. Die CAR-T-Zelltherapie rettete ihr Leben.
Die Arbeit wurde von den Professoren Carl June, David Porter und Stephane Grupp an der Universität von Pennsylvania geleitet. Ihre beeindruckenden Ergebnisse veröffentlichten sie dann 2017 im New England Journal of Medicine und berichteten über die Daten einer klinischen Phase-1-Studie mit 111 Patienten, die mit einer autologen Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie (CAR, chimärer Antigenrezeptor) behandelt wurden, bei der die objektive Ansprechrate bei 82 % und die vollständige Ansprechrate bei 54 % lag. Dies war im Vergleich zu den Ergebnissen, die mit regulären Krebstherapien erzielt wurden, bemerkenswert.
WIE SEHEN DIE GRÖßTEN HERAUSFORDERUNGEN FÜR DIE HERSTELLER SOLCHER PRODUKTTYPEN AUS?
Die gängigste Art der Herstellung von ATMP-Produkten besteht in der Entnahme einer Blutprobe eines Patienten als Quelle für die T-Zellen, die dann umgewandelt werden, damit sie einen chimären Antigenrezeptor zeigen, der für das Krebsantigen spezifisch ist. Anschließend werden die umgewandelten Zellen expandiert und konzentriert. Nach einer angemessenen Qualitätskontrolle, um die Sicherheit des Patienten und eine optimale therapeutische Wirksamkeit zu gewährleisten, werden die Zellen an Krankenhäuser versandt und dem Patienten, von dem die Blutprobe ursprünglich stammt, wieder infundiert. Wir sprechen also von autologer Therapie. Alle aktuellen kommerziellen Produkte sind autologe Produkte. In diesem Fall ist das Produkt der „Herstellungsprozess“.
WIE SEHEN DIE GRÖßTEN MIKROBIOLOGISCHEN RISIKEN DIESES PROZESSES AUS UND WIE WERDEN DIE PRODUKTE KONTROLLIERT?
Die Herstellung von Zellpräparaten generell und CAR T-Zellen in speziellen soll unter aseptischen Bedingugen stadtfinden. Da es sich bei Zellen um biologische Materialien und lebende Produkte handelt, können sie nicht wie herkömmliche Pharmazeutika, die oft aus kleinen Molekülen hergestellt werden, Hitze/dampfsterilisiert werden. Die mikrobiologische Kontrolle ist von entscheidender Bedeutung, um jegliche potenzielle Kontamination zu vermeiden, die die Verfügbarkeit des Präparats für den Patienten gefährden könnte, wenn man bedenkt, dass dies in den meisten Fällen die letzte Behandlungsmöglichkeit für den Patienten ist. Eine weitere wichtige Einschränkung von CAR-T-Zellen ist ihre kurze Haltbarkeit, aus diesem Grund sind konventionelle Sterilitätstests, die14 Tage dauern nicht geeinet. Daher ist der Einsatz von alternativen und schnellen mikrobiologischen Methoden sinnvoller. Derzeit werden automatisierte, wachstumsbasierte Methoden wie das automatisierte System BACTALERT® zum Nachweis von Mikroorganismen von der Pharmabranche in großem Umfang eingesetzt, um Sterilitätstestergebnisse nach 5 bis 7 Tagen Inkubation zur Verfügung zu stellen. Es besteht jedoch ein großer Bedarf an einer Technologie, die eine Produktfreigabe innerhalb von 24 Stunden ermöglicht. bioMérieux investiert in diesen Bereich der Entwicklung.
Darüber hinaus sind die Tests auf Mykoplasmen und Endotoxine für ATMPs vorgeschriebene Qualitätskontrollen. bioMérieux bietet neben BIOFIRE® Mycoplasma, einer neuen molekularbiologischen Technologie, die Ergebnisse in weniger als einer Stunde liefert auch ein umweltfreundliches Testverfahren an, dass den rekombinantem Faktor C (rFC) zum Nachweis von Endotoxinen einsetzt. Zusätzlich ist die mikrobiologische Überwachung der Herstellungsumgebung ein wichtiger Bestandteil um das Kontaminationsrisiko zu kontolieren.
WIE SEHEN SIE DIE ENTWICKLUNG DER CAR T-ZELL-THERAPIEN
CAR T-Zell-Therapie bieten einen enorm hohen Nutzen für Betroffene. Da es sich bei diesen Präparaten um „kurative Therapien“ handelt, kann man davon ausgehen, dass sie, trotz der verhältnissmäsig hohen Kosten, positive gesundheitsökonomische Auswirkungen zeigen werden.
Momentan werden viele klinische Studien in diesem Bereich publiziert, was auf hohe Investitionen durch Biotech start ups und gut etablierten Pharmaunternehmen schliesen lässt. Dies sind starke Anzeichen für zukünftige Veränderungen in der Art und Weise, wie viele Erkrankungen in Zukunft effektiv behandelt werden können. Zu den vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten von körpereigenen Zellen zählen auch in biologisch abbaubare Gerüste eingebettete Zellen. Verbesserungen der aktuellen Herstellungsprozesse und die Einführung neuer Analysemethoden und Prozessskontrolltechnologien werden es ermöglichen ATMPs für alle, die sie benötigen, verfügbar zu machen.
LÖSUNGEN
bioMérieux verfügt über eine breite Palette von Lösungen, die potenziell für die Bedürfnisse von ATMP-Herstellern geeignet sind:
Das BACTALERT® 3D DUAL T-System für Sterilitätstests und zur Rohstoff- und Prozesskontrolle
Die SCANRDI®-Lösung zur Gesamtkeimzahlbestimmung in Prozesswasser und klaren Lösungen
3P® zur mikrobiologischen Umgebungskontrolle von Herstellungsbereichen
BIOFIRE® Mycoplasma-Tests für Inprozesskontrolle und Endproduktfreigabe
ENDONEXT®-Tests für Endotoxine in Rohstoffen, Prozesswasser, Endprodukten
DOKUMENTARISCHE QUELLEN
CAR-T Cells: A Systematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape
David Pettitt, Zeeshaan Arshad, James Smith, Tijana Stanic, Georg Holländer, and David Brindley
Molecular Therapy Vol. 26 No 2 February 2018
Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy
Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, and Christopher Keir
Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 4 March 2017
CAR T cell immunotherapy for human cancer
Carl H. June, Roddy S. O’Connor, Omkar U. Kawalekar, Saba Ghassemi, Michael C. Milone
Science 359, 1361–1365 (2018)
https://www.nytimes.com/2019/09/11/health/immunotherapy-heart-failure.html
